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14.01.2021 - 02:07 Uhr

DarwinHealth-Wissenschaftler ver?ffentlichen Grundlagenforschung, die regulatorische Mechanismen identifiziert, die den Zustand von Krebszellen und die Reaktion auf Medikamente kontrollieren

New York - DarwinHealth, Inc., ein in New York ans?ssiges Biotechnologieunternehmen, das Krebsmedikamente entwickelt, gibt die Online-Ver?ffentlichung der richtungsweisenden Arbeit "A Modular Master Regulator Landscape Controls Cancer Transcriptional Identity" (Eine modulare Hauptregulator-Landschaft steuert die transkriptionelle Identit?t von Krebs)(1,2) vom 11. Januar 2021 ...

New York - DarwinHealth, Inc., ein in New York ans?ssiges Biotechnologieunternehmen, das Krebsmedikamente entwickelt, gibt die Online-Ver?ffentlichung der richtungsweisenden Arbeit "A Modular Master Regulator Landscape Controls Cancer Transcriptional Identity" (Eine modulare Hauptregulator-Landschaft steuert die transkriptionelle Identit?t von Krebs)(1,2) vom 11. Januar 2021 in der Zeitschrift Cell bekannt, in der Wissenschaftler der Columbia University und von DarwinHealth den VIPER- (Virtual Inference of Protein Activity by Enriched Regulon) Analysealgorithmus anwenden, um wiederkehrende regulatorische Netzwerke - "Tumor-Checkpoints" - zu identifizieren, die im gesamten Subtyp-Kontinuum von Bauchspeicheldr?senkrebs wirksam sind.

Diese Forschungsarbeit des Hauptautors Dr. Evan Paull vom Department of Systems Biology an der Columbia University in Zusammenarbeit mit DarwinHealth-Mitbegr?nder Professor Andrea Califano und Chief Scientific Officer Dr. Mariano Alvarez und anderen Forschern pr?sentiert Ergebnisse und Analysen unter Verwendung eines neuartigen Multi-Omics Master-Regulator Analysis Framework (MOMA), das das grundlegende Paradigma der DarwinHealth-Technologien validiert.

Die Studie, die von den U.S. National Institutes of Health und dem Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital (Spanien) finanziert wurde, zeigt, dass unterschiedliche genetische Ver?nderungen bei einzelnen Patienten innerhalb desselben Tumorsubtyps eine aberrante Aktivierung derselben Hauptregulator-Proteine hervorrufen, die die transkriptionelle Identit?t des Subtyps aufrechterhalten. Dar?ber hinaus zeigt sie auf, dass Hauptregulatoren in kleinen, hypervernetzten Modulen (Master Regulator Blocks [MRBs]) arbeiten, die wichtige Krebskennzeichen mechanisch kontrollieren, die f?r das ?berleben der Krebszelle notwendig sind.

Die in Cell berichteten Ergebnisse liefern eine der bisher umfassendsten Best?tigungen f?r den Wert eigenentwickelter, netzwerkbasierter Ans?tze zur Identifizierung therapeutischer Targets bei Krebs mittels VIPER-Technologie. Letztere wurde ausschlie?lich f?r kommerzielle Zwecke von der Columbia University an DarwinHealth lizenziert. Die Cell -Publikation kommt zu dem Schluss: "Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass MRBs komplement?re 'molekulare Rezepte' f?r die Umsetzung der gleichen Krebsmerkmale in unterschiedlichen Tumorkontexten liefern k?nnen."

"Diese Daten unterst?tzen die Oncotecture-Hypothese, die nahelegt, dass ein viel gr??eres und feink?rnigeres Mutationsrepertoire als bisher vermutet f?r die Induktion von aberranter MR-Aktivit?t und die Implementierung von transkriptionellen Tumoridentit?ten verantwortlich sein k?nnte." "Die von diesem multidisziplin?ren Team pr?sentierten Ergebnisse best?tigen auch, dass Tumor-Checkpoint-basierte Hauptregulatoren bei Krebs regulatorische Engp?sse implementieren, die f?r die Kanalisierung der Wirkung von multiplen funktionellen Mutationen verantwortlich sind." Er f?gt hinzu: "Entscheidend ist, dass die Tumor-Checkpoints, die jeden Subtyp definieren, in hochspezifische Kombinationen aus einer Handvoll aktivierter und inaktivierter Hauptregulator-Bl?cke zerlegt werden k?nnen - konkret in 24, die in dieser Studie identifiziert wurden. Die MRBs k?nnen m?glicherweise komplement?re genetische Programme regulieren, die erforderlich sind, um die transkriptionelle Identit?t einer Tumorzelle zu implementieren und aufrechtzuerhalten, die wichtigen Aspekten des Verhaltens von Krebszellen zugrunde liegt und die Anf?lligkeit f?r bestimmte Medikamente und therapeutische Interventionen bestimmt."

Die Studie liefert einen datengesteuerten Ansatz zur Identifizierung potenzieller therapeutischer Targets, von denen eine gro?e Untergruppe von Krebspatienten innerhalb eines jeden der 112 Tumor-Subtypen profitieren kann, unabh?ngig von ihrem Mutationsstatus, der durch die Analyse charakterisiert wird. Dementsprechend stellen die Autoren fest: "In ?bereinstimmung mit der Erkenntnis, dass sich transkriptionelle Zellzust?nde als genauere Pr?diktoren der Medikamentenempfindlichkeit im Vergleich zur Genetik herausgestellt haben, deutet dies darauf hin, dass MR-basierte Analysen eine ?berschaubarere Landschaft potenzieller therapeutischer Targets hervorbringen k?nnten als das, was durch genetisch basierte Ans?tze erreicht werden k?nnte."

Diese Forschungsergebnisse und die geplanten Folgestudien werden wahrscheinlich die Richtung der Klassifizierungsschemata f?r Krebs und die sich entwickelnden Ans?tze zur pr?zisionsbasierten Medikamentenentwicklung in einer Reihe von wichtigen Punkten ver?ndern. Die Methoden und Ergebnisse, ?ber die in Cell berichtet wird, stellen der Krebsforschung und der klinischen Gemeinschaft einen v?llig neuen Ansatz zur Taxonomisierung von Krebs-Subtypen vor - im Wesentlichen die Kategorisierung nach der Zusammensetzung von nachgeschalteten regulatorischen Engp?ssen mit einzigartigen Zusammensetzungen von MRBs, die zielgerichtete Tumorabh?ngigkeiten darstellen, unabh?ngig von kanonischen Mutationssignaturen. Tats?chlich deuten laufende Studien darauf hin, dass diese MR-basierten Tumor-Checkpoints zuverl?ssigere Aus-Schalter f?r die Steuerung von Krebszellen sind als Mutationen selbst. Dementsprechend stellt diese neuartige, datengetriebene Taxonomie molekularer Spezies (d.h. MR-Proteine, die Tumor-Checkpoints umfassen), die f?r das Verhalten von Krebszellen - und deren Anf?lligkeit f?r therapeutische Ma?nahmen - verantwortlich sind, einen paradigmatischen Wechsel dar, der mehrere Wege f?r Untersuchungen und Anwendungen er?ffnet, die sich an der vordersten Front der klinischen Versorgung von Krebspatienten auswirken.

Dr. Gideon Bosker, CEO von DarwinHealth, merkt an: "Die neue molekulare Klassifizierung, ?ber die in Cell berichtet wird, schafft die Voraussetzungen f?r die Identifizierung und Erprobung von Medikamenten, die einen Zustand der 'regulatorischen Netzwerk-Kontrazeption' herbeif?hren k?nnen, d.h. die Bildung von Checkpoint-gesteuerten Programmen, die den Zustand der Krebszelle aufrechterhalten und verewigen, deaktivieren oder unterbrechen."

Ein wichtiger Aspekt ist, dass die Identifizierung der Hauptregulatoren durch die VIPER-Technologie erm?glicht wurde, die von Califano und Alvarez an der Columbia University entwickelt und exklusiv an DarwinHealth lizenziert wurde. VIPER erm?glicht die pr?zise Messung der Proteinaktivit?t anhand von kosteng?nstigen und leicht zug?nglichen Genexpressionsprofilen - wie sie durch mRNA-Sequenzierung gemessen werden. ?hnlich wie Thermostate eine konstante Raumtemperatur aufrechterhalten, schlie?en sich die durch VIPER vermittelten Hauptregulatoren zu komplexen selbstregulierenden Modulen - den Tumor-Checkpoints - zusammen, die notwendig und ausreichend sind, um einen konsistent programmierten malignen Zustand der Krebszelle ?ber die Zeit aufrecht zu erhalten.

"Die koordinierte Aktivit?t der Hauptregulator-Proteine, die den Tumor-Checkpoint bilden, aktiviert wichtige, von der Krebszelle ben?tigte Markierungsprogramme", erkl?rt Dr. Alvarez, CSO von DarwinHealth. "Darunter sind solche, die die unkontrollierte Proliferation, Migration und metastatische Progression kontrollieren - w?hrend sie andere charakteristische Funktionen unterdr?cken, die den programmierten Zelltod (oder Apoptose) und die Erkennung durch das Immunsystem kontrollieren; sowie andere, die ansonsten die Tumorbildung verhindern w?rden. Indem sie genetische und mutationsbedingte Informationen in einen diskreten nachgeschalteten regulatorischen Nexus kanalisieren, initiieren und erhalten die Hauptregulatoren in einem Tumor-Checkpoint die biologischen und verhaltensbezogenen Merkmale einer Krebszelle."

"Bei DarwinHealth nutzen wir das gesamte Spektrum der eigenentwickelten, patentierten VIPER-basierten Technologien, die von unseren Wissenschaftlern und Mitbegr?ndern entwickelt wurden, um die Aktivit?t von Hauptregulatoren genau und reproduzierbar zu quantifizieren", erkl?rte Dr. Bosker. "Aus der Perspektive der Pr?zisionsonkologie haben wir spezifische VIPER-basierte diagnostische Tests entwickelt, darunter DarwinOncoTreat und DarwinOncoTarget, um Medikamente zu identifizieren, die die Aktivit?t eines gesamten Tumor-Checkpoints oder spezifischer Hauptregulatoren umkehren k?nnen. Diese Algorithmen haben die CLIA-Zertifizierung von New York und Kalifornien erhalten und werden klinisch eingesetzt, u. a. in mehreren laufenden klinischen Studien." Die erste klinische Studie auf Basis dieser Technologie, bei der die Kombination aus dem HDAC6-Inhibitor Ricolinostat und NAB-Paclitaxel zum Einsatz kam, hat eine nahezu 100-prozentige Genauigkeit bei der Vorhersage von Respondern und Non-Respondern gezeigt, wie in einem aktuellen Manuskript berichtet wird, das derzeit gepr?ft wird und auf MedRxiv verf?gbar ist (medRxiv 2020.04.23.20066928).

Der Oncotecture-basierte "digging deeper than genes"-Entdeckungsansatz von Darwin Health und die damit verbundenen Technologien, die in der Cell -Ver?ffentlichung beschrieben werden, werden weiterhin eine komplement?re Kombination von experimentellen und rechnergest?tzten, inferentiellen Methoden nutzen, um neuartige Krebs-Targets, wirksame Medikamente und Biomarker auf einer vollst?ndig mechanistischen und nicht empirischen Basis zu identifizieren, in ?bereinstimmung mit den in Cell beschriebenen Strategien.

Dar?ber hinaus erm?glichen die Programme des Unternehmens zur Entdeckung von Medikamenten und neuartigen Krebs-Targets, einschlie?lich der Plattformen DarwinOncoMarker, Compound-2-Clinic (C2C) und Novel Cancer Target Initiative (NCTI), seinen wissenschaftlichen Teams, die entweder unabh?ngig oder in Zusammenarbeit mit biopharmazeutischen Partnern arbeiten, Krebs an seinen verwundbarsten und stabilsten Stellen zu bek?mpfen; genauer gesagt, an den regulatorischen Schnittstellen, die durch Tumor-Checkpoints implementiert werden.

Diese Technologien und Methoden von DarwinHealth, die bereits vielfach in f?hrenden wissenschaftlichen und medizinischen Fachzeitschriften ver?ffentlicht wurden, werden derzeit in zahlreichen klinischen Studien weltweit evaluiert. Durch die Verwendung von Hauptregulator-basierten Analysen und die Nutzung ihrer F?higkeit, mehr handlungsf?hige therapeutische Targets zu sezieren - und dadurch wirksamere Medikamente zu entdecken - als dies mit genetisch basierten Ans?tzen allein erreicht werden k?nnte, wird erwartet, dass diese validierten Ans?tze die Pr?zisionsdefizite beheben, die mit traditionelleren, mutationszentrierten Ans?tzen der Pr?zisionsonkologie verbunden sind, von denen viele ihr anf?ngliches Versprechen nicht vollst?ndig einhalten konnten.

Information zu DarwinHealth

DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine ist ein technologieorientiertes Unternehmen im Grenzland der Krebsforschung, gegr?ndet von CEO Gideon Bosker, MD, und Professor Andrea Califano, "Clyde and Helen Wu Professor" of Chemical Systems Biology und Leiter des Department of Systems Biology an der Columbia University. Die Technologie des Unternehmens wurde in den letzten 15 Jahren vom Califano-Labor entwickelt und ist exklusiv von der Columbia University lizenziert.

DarwinHealth verwendet eigenentwickelte systembiologische Algorithmen, um f?r praktisch jeden Krebspatienten die Medikamente und Kombinationstherapien mit der h?chsten Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs zu ermitteln. "Genau diese Algorithmen sind ebenfalls in der Lage, Pr?f- und Kombinationspr?parate mit unbekanntem Potenzial mit Blick auf ein volles Spektrum menschlicher Malignit?ten sowie neuartige Krebstargets zu priorisieren", erkl?rte Dr. Bosker. "Das macht sie f?r Pharmaunternehmen von unsch?tzbarem Wert, die einerseits ihre Wirkstoff-Pipelines optimieren und andererseits mechanistisch verwertbare, neuartige Krebstargets und Wirkstoff-Tumor-?bereinstimmungen erforschen wollen."

DarwinHealths Leitspruch ist die Entwicklung innovativer Technologien, die in der Systembiologie verwurzelt sind, um den Behandlungserfolg f?r Krebspatienten zu verbessern. Seine Kerntechnologie, der VIPER-Algorithmus, kann engmaschige Module von Hauptregulatorproteinen identifizieren, die eine neue Klasse verwertbarer therapeutischer Krebstargets darstellen. Der Ansatz verl?uft entlang zwei komplement?rer Achsen: Zun?chst unterst?tzen DarwinHealths Technologien die systematische Identifizierung und Validierung krankheitsrelevanter Zielmolek?le auf grundlegenderer und tieferer Ebene der regulatorischen Logik der Krebszelle. Auf diese Weise k?nnen wir und unsere Forschungspartner die Verwertbarkeit der n?chsten Generation auf Basis fundamentaler und universellerer Tumorabh?ngigkeiten und -mechanismen ausnutzen. Zweitens geht es um die Wirkstoffentwicklung und -erforschung. Hier sind eben diese Technologien in der Lage, potenziell krankheitsrelevante neuartige Targets auf Basis von Hauptregulatoren und vorgelagerten Modulatoren dieser Targets zu identifizieren. Hier liefert der Oncotecture-Ansatz von DarwinHealth mit seinem Fokus auf Verdeutlichung und Targeting von Tumor-Checkpoints seine wichtigsten L?sungen und Neupositionierungs-Roadmaps, um die pr?zisionsorientierte Pharmaforschung und Therapie f?r Krebsleiden voranzubringen.

Die eigenentwickelten, auf der Pr?zisionsmedizin basierten Methoden, die DarwinHealth anwendet, st?tzen sich auf einen breiten wissenschaftlichen Literaturfundus, der von seinen Spitzenforschern hervorgebracht wurde, einschlie?lich DarwinHealth CSO Mariano Alvarez, PhD, der die kritische Recheninfrastruktur des Unternehmens mitentwickelt hat. Bei diesen eigenentwickelten Strategien wird die genomweite Regulations- und Signallogik der Krebszelle zur?ckentwickelt und analysiert, indem Daten von in silico, in vitro und in vivo Assays integriert werden. Dies liefert eine vollintegrierte Plattform f?r Wirkstoffcharakterisierung und -erforschung, um pr?zise Entwicklungsverl?ufe f?r pharmazeutische Assets zu verdeutlichen, zu beschleunigen und zu validieren, damit sie ihr volles klinisches und kommerzielle Potenzial realisieren k?nnen. Weitere Informationen finden Sie unter: https://c212.net/c/link/?t=0&l=de&o=3033756-1&h=4276234671&u=https%3A%2F% 2Fc212.net%2Fc%2Flink%2F%3Ft%3D0%26l%3Den%26o%3D3033756-1%26h%3D1402962990%26u%3 Dhttp%253A%252F%252Fwww.darwinhealth.com%252F%26a%3Dwww.DarwinHealth.com&a=www.D arwinHealth.com .

1) Cell 184, 1-18, 21. Januar 2021 (gedruckte Version)

2) Cell (Online-Werbung, 11. Januar 2021),

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author (https://c212.net/c/link/?t=0&l=de&o=3033756-1&h=1977984347&u=https%3A%2F%2Fc212 .net%2Fc%2Flink%2F%3Ft%3D0%26l%3Den%26o%3D3033756-1%26h%3D1060216407%26u%3Dhttps %253A%252F%252Fwww.sciencedirect.com%252Fscience%252Farticle%252Fpii%252FS009286 7420316172%253Fdgcid%253Dauthor%26a%3Dhttps%253A%252F%252Fwww.sciencedirect.com% 252Fscience%252Farticle%252Fpii%252FS0092867420316172%253Fdgcid%253Dauthor&a=htt ps%3A%2F%2Fwww.sciencedirect.com%2Fscience%2Farticle%2Fpii%2FS0092867420316172%3 Fdgcid%3Dauthor)

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Pressekontakt:

Gideon Bosker MD CEO DarwinHealth, Inc. E-Mail: GBosker@DarwinHealth.com Telefon: (1) 503-880-2207

Weiteres Material: http://presseportal.de/pm/135946/4811693 DarwinHealth

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